产前检查获“美国诺贝尔奖”，液体活检可靠吗？

9月28日，美国拉斯克基金会宣布了2022年的拉斯克奖获奖者。香港中文大学的分子生物学家卢煜明教授因研发了一种产前检查的新技术而获得临床医学研究奖；基础医学研究奖颁给了美国麻省理工学院的理查德·海因斯、桑福德-伯纳姆-普雷比斯医学发现研究所的艾尔基·罗斯拉提和哈佛大学医学研究所的提摩西·斯普林格，以表彰他们在整合素方面的工作；公共服务奖授予美国约翰·霍普金斯大学的劳伦·加德纳，以表彰其领导创建了新冠病毒病仪表盘（COVID-19 dashboard）平台，该平台 "为实时传播权威的公共卫生数据设立了新标准"。拉斯克奖的奖金为25万美元。

●无创产前诊断具有无创性、高准确率、孕周限制小等优点，提高了检查出先天性疾病的概率，为优生和人口质量提供了充分的保障，目前已成为国内外产前诊断的首选方法。

●查验血液以诊断疾病只是液体活检的一部分，而且血液检查与滴血查癌有较大区别，因此即便滴血查癌被揭为骗局，但血液检查诊断疾病还是比较可靠的。

●产前筛查并不能全面准确地诊断胎儿先天性疾病，同样，仅靠血液活检也不能准确诊断是否患癌，因此，需要结合其他诊断技术和手段。

查验孕妇血液可以避免先天愚性后代出生

引人关注，尤其让中国人关注的是卢煜明获得临床医学奖，这证明其发明的产前诊断技术得到认可。进一步看，卢煜明未来还有可能获得诺贝尔奖。因为拉斯克奖既被视为美国诺贝尔奖，又被誉为诺贝尔奖的风向标。

这并非是猜想，而是有统计数据的基础。至今有95位拉斯克奖得主获得诺贝尔奖，比例占25%。而且，其中的基础医学奖得主后来获得诺贝尔奖的比例更是高达48%。一个更直接的证据是，中国科学家屠呦呦于2011年获得拉斯克奖的临床医学奖，此后的2015年又因发现治疗疟疾的青蒿素获得诺贝尔生理学或医学奖。

卢煜明的发明是，通过查验孕妇的血就可以检测胎儿染色体是否异常，主要是检测唐氏综合征（先天愚性），准确率可达到99%，这项检查也称为无创产前检测（NIPT）。此前，对胎儿的产前检测是通过血清和羊膜穿刺检查或绒毛检查为主。通过抽取孕妇血清，检测母体血清中甲型胎儿蛋白、绒毛促性腺激素和游离雌三醇的浓度，并结合孕妇的预产期、年龄、体重和采血时的孕周等，计算产出先天缺陷胎儿的危险系数，需要在孕14-20周进行。

如果血清学检测查结果显示胎儿患有唐氏综合征的危险性比较高，就要进行羊水穿刺检查或绒毛检查。血清学对于唐氏综合征的检出率仅70%，羊水穿刺准确率可高达99%，但是有较大孕期限制，只适宜在孕16-20周进行，而且操作过程中也可能造成流产（0.3%左右）。

无创产前检测是采集孕妇外周血（10ml）并通过高通量测序技术来检测孕妇血中胎儿游离DNA（cell free DNA，cfDNA），可评估胎儿存在染色体非整倍体异常风险。游离DNA是人体细胞排放到血液里的DNA片段，长度约167碱基对，在血液中含量很低，主要来自于死亡的体细胞。

由于孕妇血液中也有极少量的胎儿游离DNA，因此可以通过对胎儿游离DNA的分析以评估胎儿是否存在染色体非整倍体异常风险。这项技术对胎儿21、18、13号染色体三体具有更高的准确性，适合12周以上孕妇，能减少和不用羊水穿刺。

与传统的产前诊断相比，无创产前检测具有无创性、高准确率、孕周限制小等优点，目前已成为国内外产前诊断的首选方法。从2015年起，瑞士率先将无创产前检查纳入医保，此后英国、德国、荷兰等国家纷纷从费用报销上对无创产前检测进行鼓励和支持。

无创产前检测既为产前诊断带来了方便，也提高了检查出先天性疾病的概率，为优生和人口质量提供了充分的保障。

液体活检与滴血查癌

抽取孕妇的血检查胎儿的游离DNA进行检查是液体活检的一部分，而液体活检可查的材料除了血液外，还有其他体液，如尿液、粪便、淋巴液、脑脊液、唾液、关节积水、胸水和腹水等，目的是从体液中获取包括游离DNA在内的很多疾病的标志性分子，以进行诊断。

其中，甲胎蛋白 (AFP)是较早发现的肿瘤标志物，是肝癌及大部分生殖器肿瘤，如卵巢癌、睾丸恶性肿瘤的标志物；癌胚抗原 (CEA)是首先在结肠癌病人的血清中发现的一种糖蛋白；糖基抗原 (CA19-9)在胰腺癌、胆囊癌患者中会发生明显升高；糖基抗原 (CA125)不仅是卵巢癌的特异性标志物，也是输卵管腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌和肺癌的标记物。

但是，血液活检的准确性也受到怀疑，尤其是滴血查癌骗局发生之后，人们对包括血液活检在内的体液活检有了一些不信任。事情缘于被称为女乔布斯所创立的滴血查癌项目。2003年，伊丽莎白·霍尔姆斯（Elizabeth Holmes）从斯坦福大学辍学后开始创业，成立了液检测公司Theranos，公司的主营业务是滴血查癌，声称只要在指尖采集一滴血，用一台小型设备就可以查出各种癌症，以及糖尿病等。

2015年霍尔姆斯在其Theranos公司

为此，霍尔姆斯的公司估值飙升，较高曾经达到90亿美元，霍尔姆斯的个人身价也一度升至45亿美元。不过，2015年《华尔街日报》记者约翰·卡里鲁（John Carreyrou）从医学专家那里得到信息，Theranos公司的血液检测设备很可疑，由此开始了长达几个月的秘密调查。之后，调查结果发表并显示，该公司的检测仪器和方法无法保证检测结果的准确性，而且公司宣称的较先进的血检项目大部分是在传统设备上完成的。哪怕是一些较简单的数据，该公司也总是以商业机密为由，不愿意公布出来。

之后，美国医保与医助服务中心（CMS）检查了Theranos公司在加州纽华克的实验室，发现其员工熟悉度、流程及设备均有不合规定之处，因此在2016年1月对Theranos公司发出警告信，该中心又在2016年7月禁止霍尔姆斯在二年内拥有、经营或指导血液检测服务。此后，美国食品与药物管理局（FDA）也命令Theranos公司停用其毛细纳米管装置，这是Theranos公司的主要发明产品之一。2018年9月Theranos公司的主体业务解散。

2021年8月美国加利福尼亚北区联邦地区法院对霍尔姆斯案件进行审理。2022年1月，陪审团裁定霍尔姆斯犯下包括刑事欺诈罪在内的4项罪名，面临较高20年监禁和25万美元的罚款。不过欺诈病人的罪名不成立。霍尔姆斯56岁前男友兼合伙人巴尔瓦尼（Sunny Balwani）则被控12项欺诈罪。

滴血查癌与癌症标记物筛查有区别

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霍姆斯的欺诈行为被公之于众后，人们知道了滴血验癌是一场骗局，也因此怀疑同样是通过抽血化验检查癌症标记物的检查。

滴血验癌与肿瘤标记物筛查虽然都是血液液体活检，但有很多区别。首先是血液的抽取量不同。查验肿瘤标志物要抽取一管（5毫升）甚至几管的血量才能够保证检验的灵敏度和准确性，但滴血查癌声称只采集一滴血就可以完成癌症的检测筛查。事实上，一滴血并不足以提供可以查验多种癌症的物质。

其次，验血的方式检测是否有患癌的风险是可以的，只是霍尔姆斯提出了一个先进的理念，却没有先进的技术为滴血验癌的概念提供硬件支撑。也就是说，滴血查癌的技术还不过关，但是拔高到神奇的高度，事实上由于技术还不过关，滴血查癌的结果并不可信。

更重要的是，今天的研究提出，验血查癌需要有一些特定的技术，同时需要针对特定的肿瘤标记物，而且一次只能检测一两种癌症，并非所有癌症都能检测出来。以色列魏兹曼科学研究所和希伯来大学领导的国际研究团队在2022年9月8日的《自然-生物技术》发表的一项新的研究表明，只需不到1毫升血液就可以检测肠直肠癌、胰腺癌，以及更广泛的癌症和其他疾病。但是，该方法主要检测结直肠癌，准确度达到92%。

研究团队也是依靠单分子的液体活检方法以检测血液中游离DNA（cfDNA）。该团队研发出一种名为血浆分离核小体表观遗传学的技术（EPINUC），可以仅用极少量血液材料就能在荧光显微镜下呈现精确的表观遗传图谱，用以观察核小体上的表观遗传标记。核小体是包裹在蛋白质线轴上的DNA片段。当细胞被破坏时，核小体会像漂浮物一样脱落到血液中，形成游离DNA。因此，对血液中发现的数百万个核小体进和地分析可以检测癌症。

这项技术发现，结直肠癌患者的血浆核小体明显高于健康对照组，因此可以揭示出结直肠癌患者血浆中显著的表观遗传和生物标志物改变，预测癌症。

仅靠液体活检是不够的

卢煜明研发的产前筛查新技术是液体活检，但仅靠这一技术并不能全面准确地诊断胎儿先天性疾病，同样，仅靠血液活检也不能准确诊断是否患癌，因此，需要结合其他方法。

2015年4月发表于《新英格兰杂志》上的三项研究阐明了无创产前检测的表现和风险。其中一项研究表明，有相当数量的被查出为唐氏综合征阳性的胎儿其实是正常胎儿。如果仅凭无创产前检测的结果，就会让一些正常胎儿流产掉，造成孕妇、胎儿和其家庭的伤害。

产生假阳性结果的原因之一是，母亲基因组中存在拷贝数变异。不过，尽管它有缺点，但根据另一项大型临床研究的结果，无创产前检测在唐氏综合征（21三体）的检测上还是优于传统的孕早期检测。

因此，尽管无创产前检测有较高的敏感性和特异性，而且比较简便，但只能用于筛查，对于检测阳性者还是需要羊水穿刺检测，以进行更为准确的染色体核型分析，才能判断是否为唐氏综合征或其他先天性疾病。

同样，即便癌症的血液标记物检测查出了阳性，也需要结合其他诊断技术和手段才能确诊。对于癌症的其他诊断技术主要有，影像学检查，包括胸片、CT、核磁共振等。影像学手段适用于检测实体瘤，特别是内脏器官的实体瘤往往需要通过影像才能够判断。

其次是镜检，即通过内窥镜检查诊断癌症。镜检主要用于消化系统癌症的检查，如食道癌、胃癌、结直肠癌都可以通过胃镜和肠镜发现。

此外，如果怀疑有结直肠癌等，而且影像检查有阴影，就需要进行生物活检，即提取一点生物活组织进行检查。

通过综合技术和手段才能确诊是否患癌。但是，对于健康人，不必进行血液肿瘤标记物检查，因为每个人体内都会有一定的肿瘤分子标记物，并不会危及健康。很多时候这样的检测都是过度检查。

至于孕妇的血液检查主要是为后代负责，而且是否需要检查，应听取医生建议。

参考文献

1. https://laskerfoundation.org/winners/2022-winners/

2.2022年美国诺贝尔奖—拉斯克奖公布：卢煜明获奖！2022年09月30日 ，生物通

https://www.ebiotrade.com/newsf/2022-9/2022929150428989.htm

3.U.S. Files Criminal Charges Against Theranos’s Elizabeth Holmes, Ramesh Balwani，June 15, 2018，Wall Street Journal

https://www.wsj.com/articles/u-s-files-criminal-charges-against-theranoss-elizabeth-holmes-ramesh-balwani-1529096005

4.Pollack, Andrew. Theranos Chief Yields to Calls for Proof of Blood Test’s Reliability. The New York Times. 2015-10-27

https://www.nytimes.com/2015/10/27/business/chief-of-theranos-pledges-to-prove-blood-tests-reliability.html

6.Sau W Cheung 1, Ankita Patel, Tak Y Leung，Accurate description of DNA-based noninvasive prenatal screening，N Engl J Med. 2015 Apr 23;372(17):1675-7. doi: 10.1056/NEJMc1412222

7.Guy Ron & Efrat Shema et al. Multiplexed, single-molecule, epigenetic analysis of plasma-isolated nucleosomes for cancer diagnostics，Nature Biotechnology，08 September 2022

doi:10.1038/s41587-022-01447-3