相分离激活蛋白质翻译为男性不育诊断和治疗提供依据

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科技日报讯 （记者王春）我国近20年不孕不育率从6.9%增长到17.1%，其中男性病因约占40%。遗传突变和基因表达异常是男性不育的重要病因。然而，精子形成过程中仍有许多谜题尚未破解。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）刘默芳研究组联合上海交通大学医学院附属新华医院黄旲研究组及国内外多家实验室研究发现，RNA结合蛋白FXR1可通过液—液相分离激活小鼠后期精子细胞中信使核糖核酸（mRNA）的翻译，保障精子形成过程的正常进行。该成果近日在线发表于国际学术期刊《科学》上。

RNA调控在精子发生中起重要作用。在精子细胞形变过程中，随着细胞核被逐步压缩，基因组的转录活动将逐渐降低直至完全停止。后期精子细胞发育所需基因需提前转录为mRNA，然后以接近于休眠的翻译抑制状态储存起来，至特定发育阶段被激活翻译，合成蛋白质发挥功能。但这些mRNA是如何被翻译激活的，科学家对其中的机制还知之甚少。

研究团队以小鼠为模式动物展开此项研究。研究发现，一个RNA结合蛋白FXR1在小鼠睾丸中特异性高表达，并且大量出现在后期精子细胞的多聚核糖体组分中。在生殖细胞中敲除FXR1基因后，小鼠睾丸中与FXR1结合的mRNA翻译活性降低、蛋白表达明显减少；小鼠则表现为无精、雄性不育。

进一步研究发现，精子细胞中FXR1与多个翻译相关因子存在相互作用，并在体内形成一种动态且可招募大量mRNA的液滴结构。现有理论认为，此类液滴结构通常是某些生物大分子（如蛋白质或核酸）在细胞内达到一定浓度后，形成独立于周围环境的无膜亚细胞器结构，以执行特定生化反应或生物学过程，其形成过程被称为液—液相分离，该现象普遍存在于真核生物细胞。随后，研究人员通过体外实验证明，FXR1具有显著的液—液相分离能力。据此，研究人员推测FXR1可能通过液—液相分离形成上述液滴结构，进而参与mRNA的翻译激活过程。

为了验证这一猜想，研究人员在体外培养细胞和体内精子细胞中分别测试了FXR1液滴形成能力与mRNA翻译活性的关系。研究结果显示，破坏FXR1的液滴形成能力将导致mRNA翻译活性降低。随后，研究人员利用CRISPR-Cas9结合半克隆技术，进一步将小鼠生殖细胞中的FXR1突变为无法形成液滴的FXR1变体，发现小鼠生精细胞中mRNA的翻译活性明显降低，小鼠表现为无精、雄性不育。

该研究揭示了小鼠后期精子细胞中由FXR1液—液相分离介导的mRNA翻译激活新机制，有助于进一步认识复杂的精子发生过程，为男性不育诊断和治疗提供理论依据。