男性不育症

声明

本文所述，只是本人早年学术论文，只作为临床学术交流。

一、定义

世界卫生组织（WHO)推荐，背龄夫妇同居一年，未采取任何避孕措施，因男方原因造成下育者称为男性不育。1992年WHO流行病学调查显示：有生育能力的夫妇同居一年以内，约90%的妇女怀孕。不育或生有力低下者约占育龄夫妇的10%~15%.

不育症中，男方因素占40%,女方因素占40~50%,双方因素占10~20%.男性不育中90%是由于生精障碍引起。

男性生育的必备条件：

（1)睾丸能产生正常的精子。

（2)附性腺功能正常，附睾能促使精子成熟、获能。

（3)输精管道通畅、射精正常。

二、男性不育的病因

睾丸是精子发生和雄激素合成的重要器官。由于遗传性或获得性缺陷而造成的睾丸本身病变，称为原发性睾丸机能障碍，是不育的睾丸因素。睾丸前因素是指由于下丘脑或脑垂体病变引起对睾丸刺激不足，也称为继发性睾丸机能障碍。睾丸后因素是由睾丸外因素所造成的。染色体畸形或基因突变在男性不育症中达30%.

（一）睾丸前因素

睾丸前因素主要由下丘脑－垂体一睾丸性腺轴功能紊乱，导致促性腺激素释放激素（GnRH)、

促性腺激素（FSH、LH)、睾酮（T)分泌出现异常。

1、下丘脑先天GnRH 分泌不足

特发性低促性腺激素性性腺功能不足（IHH):因GnRH 分泌不足而导致的性腺机能减退，小g睾丸（平均体积3ml),或隐睾，附性腺不发育，无精、少精等。

Kallman综合征：表现为芳香类嗅觉丧失，性腺机能减退，少精、无精。

Prader-Labhart-Willi(PLW)综合征：表现为肌张力减退，肥胖，糖尿病，身材矮小，智商60-70,生殖器发育不全。

2、体质性生长和青春期延迟（CDGP)

表现为身材矮小，外生殖器不发育，左手和腕骨骨龄延迟可达5岁。

3、继发性GnRH缺乏

肿瘤浸润，创伤，放射，缺血，GnRH受体基因突变，慢性肝脏功能衰竭等等可引起继发性GnRH缺乏

4、脑垂体功能减退

最常见的原因是肿瘤。青春期前脑垂体功能不全表现为性腺机能减退，青春期延迟或不启动，甲状腺、肾上腺机能不全，糖尿病性尿崩症。青春期后脑垂体功能不全表现为中状腺、肾上腺机能不全，糖尿病性尿崩症。

5、先天性脑垂体功能不全

主要表现为隔－视觉发育不良，身材矮小，低甲状腺素血症。

原因为转录因于Pit-1基因缺陷或突变。继发性脑垂体功能不全：慢性肾功能衰竭。

6、孤立性LH、FSH 分泌不足

表现为睾丸体积的正常而性腺机能的减退。LH-B亚单位基因突变可表现为青春期延迟和小睾丸。孤立的FSH缺乏呈无精症。

7、高催乳素血症

下丘脑水平损伤GoRH的脉冲释放，导致LH、FSH的下降，产生伴有睾酮水平低和精子生

成功能受抑制的继发性性腺功能不全。原因：下丘脑或脑垂体茎的损伤。鞍区无分泌催乳素功能的肿瘤、颅咽管瘤，具有拮抗多巴胺作用的药物：如，a-甲基多巴、利血平、H2-受体阻滞剂、雌激素、丁酰苯、酚噻嗪、米帕明。

（二）睾丸因素

睾丸是精子发生的场所。

精子形成大致分为4个步骤：

（1）精原干细胞的再生与增值：

（2）精原干细胞的分化；

（3）精母细胞的发育；

（4）精子形成。

1、无睾症和睾丸下降不全

先天性无睾症：双侧无睾症的发病率为1/20000,单侧是它的4倍。遗传病、宫内感染、创伤、

致崎因子均可导致。

获得性无睾症：包括意外性睾丸丧失、医疗性和法律性舉丸切除、社会文化性的睾丸切除。睾丸下降不全：足月新生儿发生率可达2%~3%,早产儿发生率可高达30%,单侧发生率比双侧高5倍。

2、精索静脉曲张

精索静脉曲张在男性中的发病率在15%~20%之间。95%发生在左侧。占原发性不育求诊诊患者的35%,其中大于7%已有睾丸缩小，10%左侧仅为右侧的1/4大小，继发性不育中达80%查体中与健侧体积相差大于2ml以上说明已有睾丸损伤。因为生精小管和生殖细胞的总和占睾丸体积的50%.WHO的研究表明侵入性的精索内静脉治疗可使术后生育力提高。结扎组有35%育率，未处理组为17%.青春期精索静脉曲张不要急于手术，如睾丸体积进行性缩小，精液指标持续异常，可考虑手术。手术方式：精索内静脉结扎术（高位结扎、经腹腔镜结扎精索内静脉），血管栓塞（精索内静脉静脉血管造影栓塞术），经股静脉插入导管。

精索静脉曲张造成不育的原因

（1)睾丸温度高：睾丸生殖细胞DNA集合酶适宜温度为33℃.精子细胞蛋白质合成适且温

度为34℃.检测发现单侧精索静脉曲张患侧温度比健侧高0.3℃以上。

（2)代谢毒素返流：儿茶酚胺、5-羟色胺、前列腺素等抑制精子发生：血管收缩，减少血

使不成熟精子过早脱落；抑制LH活性，影响精子在附睾中的转运与成熟。

（3) 性激素抑制：因精索静脉曲张影响Levdig细胞和Sertoli细胞功能，致使睾酮（特别是睾丸内）和抑制素生成异常，反馈机制进而影响LH和ESH的合成（Vc能干扰Leydig细胞17—α羟化酶功能）

人睾丸内睾酮水平需高于血清水平20倍以上才能维持生精过程。

（4）活性氧学说：

①DNA的氧化损害，DNA链断裂，精卵结合障碍，

②精子质膜多聚不饱和脂肪酸氧化，改变膜的流动性、通透往。

③影响线粒体内外膜ATP的合成，

④脂质过氧化产生的丙二醛为细胞毒，抑制线粒体的功能，腺苷酸环化酶等多种酶的活性（mtDNA突变、线粒体呼吸链功能缺陷）。

（5）一氧化氨学说：血流淤滞，多种细胞因子和代谢产物刺激内皮细胞、巨噬细胞和睾丸细胞NOS活性增加，产生过多NO.NO有双重作用：低浓度对精子保护，灭活超氧阴离子，防止脂质过氧化刺激睾酮分泌，促进精子活化获能。高浓度减少睾丸血供，影响性激素分泌，损伤生精过程，抑制精子活动度，降低精子获能和顶体反应，致使生育能力下降。

NO对精子的毒性作用：

①通过使含铁蛋白业销基化，抑制三羧酸循环，减少ATP生成。

②精索静脉曲张，NOS、黄嘌呤氧化增加，进一步产生NO.

③NO抑制Leydig细胞内细胞色素氧化酶P450的活性，抑制塞酮生成

④NO代谢产生的业明酸盐，便嘌呤、嘧啶、核酸脱胺基，由此产生的突变效应作用于 Leydig细胞和Sertoli细胞，影响生精过程和精子形态。

⑤NO影响平滑肌张力，生精小管肌样细胞收缩，抑制精子运输。

⑥NO影响CGMP,抑制精子的获能和顶体反应。

（6）细胞外基质（ECM)受损学说：

ECM 是指由曲细精管局部分泌的多糖和蛋白质与各种邻近 组织、细胞相互交织，组成网状的包括基底室在内的细胞外环境。该环境对生殖干细胞、间质细胞导管周围肌纤维细胞之间的相互作用和维持生精过程极为重要。Santor通过睾丸活检免疫电镜研究发现：13-18的思者舉丸内ECM中a-层黏连蛋白和a-胶原蛋白IV型表达降低，生精小管周围的肌样细胞也受到影响。精子的肌动蛋白及关联蛋白表达量和表达形式均有改变。

镉（cd2+)浓度增加：Vc时局部静水压增高，是液体运输和交换增加，血浆中cd2*更多地进入睾丸。cd2+直接刺激Ca2*依赖的核酸内切酶，引起DNA分裂，导致细胞凋亡，同时cd2+还引起肌动蛋白的分解和降解。

（7)免疫因素：精索静脉曲张破坏血睾屏障和免疫耐受机制，精子进入血流易产生AsAb.

（8)缺氧、能量代谢障碍。

（9)局部抵抗力下降易致感染：在精索静脉曲张患者精液发现UU阳性率升高。

（10）附舉功能受损，精子成熟障碍：Vc诱导的睾丸损害可随年龄增长而发展，并对GnRH有超常反应，该试验可作为Vc手术效果的预测手段，也可从外源性人绒毛膜促性腺激素（hCG)治疗Vc不育提供理论根据。

3、睾丸炎

临床上常见附睾－睾丸炎。病因：常为病毒感染，流行性腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、淋巴细胞 绒毛膜炎病毒、水痘－带状疱疹病毒等。发病率：成人腮腺炎约25%累及睾丸，其中1/3为双侧。

4、精子发育不全一支持细胞综合征（SCO综合征）

呈无精子症或少精症，FSH通常升高。病理：只有Sertoll细胞，大约30%的不育症患者的睾丸活检呈现均灶性或完全性的SCO综合征，8%为双侧。

5、生精停滞

生精停滞可以发生在任何阶段，如精原细胞，初级和次级精母细胞，精子细胞 期。4-30%的不育男子睾丸活检呈现生精停滞，1/3为双侧。原因：原发性遗传因素：三体症、常染色体异常（易位、翻转）、Y染色体上的缺失（如Y11q).继发因素：毒性因素（如放疗、化疗、抗生素）高温或全身疾病（如肝、肾功能不全、镰刀细胞性贫血）cAMP敏感性因子调控因子的减少或缺失（CREM).

6、精子特异性结构缺失

在电镜下可分类为：球形精子症：高尔基复合体未衍变为顶体，所以头部至球型，顶体反应障碍，尾轴缺少中心一对微管，无活动能力。无动力纤毛综合征：连接微管间的动力蛋白壁缺失，呼吸系统先买、纤毛也有同样改变。如同时反向易位和支气管扩张症，称之为Kartagener综合征。属常染色体隐性遗传病。

7、Klinefelter综合征

发病率为0.2%.80%为47,XXY20%为46,XY/47,XXY嵌合体或48XYY:48,XxxY49.XXXXY或X染色体结构异常。大部分为减数分裂错误所致。见于母亲高龄者。47,XXY核型可见小睾丸（1~4ml),很少具有生殖能力。嵌合体Kllnefelter综合征46,XY/47,XXY)很少有临床症状，有些甚至有生育能力。

8、XX男子综合征

为Y染色体上的遗传基因出现在X染色体上所致。外表呈男性，无女性内外生殖器。如性别决定基因（SRY)易位到X染色体上，可呈现男性睾丸，睾丸小而硬（1~2ml),无精子。

9、Noonan 综合征

12号热色体D12S84-D12S366之间显性遗传病。呈Noonan面容：眼睑中度下垂，眼距过宽耳位低垂，鼻梁宽。身材矮小、匀称，小睾丸或下降不全。颈项短，其状胬头，肘外翻，胸骨颅侧、尾部膨出、凹陷，心脏发育不全，肺A瓣狭窄，心室肥厚。

10、性染色体结构异常

Y染色体短臂末端缺失：SRY基因丢失，呈Turner 综合征。Y

染色体长臂的常染色质区（Yq11)缺失：引起无精、少精、Y染色体易位：男子表型的多为不育。X-Y染色体易位：可导致不育X染色体－常染色体易位：引起无精、少精。

11、Y染色体微缺失

AZFa、AZFb、AZFc的缺失占无精症的5~10%.聚合酶链式反应（PCR)对Y染色体长臂特定的标志性序列进行分析、诊断。

12、常染色体结构异常

常见染色体间的易位和翻转，导致少精症。多为家族性染色体遗传病。流产或畸形率高。

13、性腺发育不全

性腺活检既无生精细胞，也无Leydig细胞。分为3型Turner综合征：45,X单纯性性腺发育不全：46,XY混合性性腺发育不全：多为45,X/46,XY,外生殖器呈两性畸形。

14、男子假两性畸形

为睾酮合成障碍：有睾丸，呈46,XY,但外生殖器是女性或两性。从胆固醇－性激素合成的任何一环节障碍都可招致发病。主要是17,20-裂解酶和B-氢化可的松脱氢酶。常见于常染色体遗传P45017a基因的突变。

15、促性腺激素受体突变

LH受体：抑制型突变 男子假两性畸形、性腺功能不全、青春期迟滞、男子化不足、小阴茎；

活化型突变青春期早熟。FSH受体：抑制型突变 不育：活化型突变 脑垂体功能不全、生精功能正常、可生育。

16、真两性畸形

2/3的思者为46,XX核型，10%为46,XY核型，其余为嵌合体。75%成长为男性，但10%有少量精子。

睾丸外因素

1、输精管梗阻：華凡人小正常，无精或少精。射精管不通：表现射籍量、精液PH值、果糖浓度下降。输精管不通：精液中无α一糖苷酶。可分为囊纤维性变性、输精管先天缺如、青春期综合征（附睾中段段粘稠物堵塞）。

2、精液液化障碍

磷酸酶的释放、游离糖原的减少，肽酶、蛋白酶、胶原酶等等可导致，淀粉酶、糜蛋白酶的升高能促进精液液化。

3、免疫性不育

屏障（Sertoli细胞）的破坏、如外伤、感染，等等。抗精子抗体IgG、IgA均可升高。

4、性功能障碍

包括ED、不射精、逆行射精，等等。

5、雄激素靶器官功能紊乱

雄素耐受（雄激素受体功能障碍为主）：无精或少精。5α-还原酶Ⅱ型缺乏（阴囊型尿道下裂）：严重少精。

三、男性不育原因的研究进展

主要包括物理因素：噪音、热效应、电磁辐射：化学因素：食品、重金属、化肥、工业原料、食品添加剂：自然因素：季节、日照。

（一）物理因素

电子雾：敏感者的生精细胞严重异常。挪威曾做过调查，电磁行业：降低精液质量比值为3.22（1为1.46-7.09);通信业：降低精液质量比值为1.52(1为0.89-2.59);重金属行业：降低精液质量比值为1.47(1为0.67-2.76);电焊工与正常人比较：降低精液质量比值为5.99(1为1.38-26.00).

（二）化学因素

二恶英，有机氯化合物，如，DDT、六六六、落叶剂（橙剂）、漂白剂等30种。四氯二苯对二恶英（TCDD)毒性最大，可致癌。在自然界降解期为几十年或更长，在人体半衰期为5~10年，人体对二恶英每日耐受量为1~4pg/kg体重。

1、影响因素机理

类人体激素作用、雌激素样或抗雌激素样作用，使雄性动物雌性化或雌性动物早发。作用机理：通过芳香化受体介导，抗增殖、抗有丝分裂、诱导凋亡。

2、对男性生殖的影响

抑制雄性性器官的成熟，双睾丸体积缩小，附睾中精子数量减少。动物实验有明显量效关系。成人精子活动力下降，a级精子数下降明显。穿透仓鼠卵的能力下降，精子中X及Y配子比例改变。孕期中雄性仔鼠睾丸生精细胞减少，附睾重量下降。1976年意大利Sereso地区遭受二恶英泄露事故后，男孩减少，当时未满19岁的男子受影响最大。迁出女子和外地男子所生儿童男女比例基本正常。

3、对女子生殖的影响

TCDD可造成流产，子代发育异常：腭裂、肾孟积水。围产期接触可使后代生长发育迟缓、缺陷、指甲畸形、皮肤色素增加、感官认识能力下降。

（三）季节的影响

rgensen对哥本哈根、巴黎、爱丁堡、和芬兰土尔库1082例有生育能力的男子精液调查；

夏季精子浓度是冬季的70%,夏季精子总数是冬季的72%,春季精子数最高，夏季最低：精子头部缺陷：夏季72.3%,秋季74%,冬季68.6%.(P<0.05).

（四）吸烟对精子质量的影响

2105份精液。吸烟者。

Klinglek1991-1997 年调查839例吸烟和1266例不吸烟者合计2015份精液32.3±5.5,不吸烟者年龄33.2±5.6.

精液检查结果

不吸烟者 吸烟者

总精子数 229.4±251.5 278.1±264.2 p=0.0001精子浓度 67.7±65.9 79.9±75.0 P=0.0004

a级精子 37.1±18.6 38.7±17.7 p=0.071

形态损伤 23.7±14.6 21.2±15.5 p=0.0007

枸橼酸盐浓度 86.7±57.3 111.7±303.1 p=0.0072

果糖 52.2±38.6 53.8+40.5 p=0.4132

四、诊断

（一）正常精子应同时具备

1、精子密度≥20*10^6/ml;

2、精子活率A 级活动精子〉25%或A+B活动力精子≥50%;

3、精子形态≥30%正常精子形态；

4、MAR/免疫珠试验≤10%活动精子有精子抗体包裹；

5、无精子凝集。

（二）正常精浆应同时具备

1、精液量≥2.0ml;

2、颜色和粘稠度都正常；

3、pH:7.2~7.8:

4、生化检查正常：

5、白细胞＜1x10^6/ml;

6、精液培养阴性，细菌计数<1000/ml.

（三）少精子症：精子密度<20x10^6/ml.

(四)弱精子症：精子密度≥20x10^6/ml,而A级活动力精子<25%.

不育的实验诊断进展

1、Guzick 通过大量临床资料总结报告认为，精液正常生育力：密度〉48.0x10^6/ml,A+B活动力精子〉62%,正常精子形态＞12%.亚临床型男性不育：密度＜13.5x10^6/ml;A+B活动力精子<32%;正常精子形态＜9%.可能不育：介于两者之间。

2、抑制素 B(inhibin B)

Pierik认为FSH与睾丸活检之间的相关性有统计学意义。而支持细胞分泌的抑制素B与睾丸体积、精子密度有更好的正相关性，它与FSH呈负相关性，有统计学意义，比FSH更为灵敏。

3、遗传学检测。

集合酶链反应分析：对Yq缺失和染色体核型诊断有意义，并可帮助判定ART出生的男性后代的遗传缺陷的危险性。标识基因检测法；有助于寻找男性不育的相关基因。基因芯片技术更为快速、高质量、高隐密性、高精确度。

五、中医治疗

1、肾精不足：

补肾填精、养血

当归12g、熟地15g、山舆肉6-12g、菟丝子15-20g、五味子20g、桑椹20g、赤勺6-12g、紫河车10-15g、红花6g苁蓉10-20g、川牛膝15g.

2、脾肾阳虚：健脾温肾

鲁角胶10g、菟丝子15-20g、苁蓉10-20g、仙灵脾5-9g、黄芪20g、巴戟天10-20g、益智仁10-20g、山约10-20g、炒白术12g.

3、气血亏虚：健脾益气养血

当归12-20g、熟地10-20g、黄芪10-20g、炒白术10-20g、黄精20g、山药10-20g、焦三仙15g、白芍20g、玉竹10-20g.

4、湿热下注：清热利湿通精

知母6g、黄柏6-9g、黄连6-10g、半边莲10-20g、车前子15g、土茯苓20-30g、红藤10-20g、猪苓20g、山萸肉6-12g、川牛膝15g.

5、气津血瘀：活血化瘀通精

归尾10g、红花6g、桃仁6g、赤芍10g、乌药6-15g、路路通15g、菖蒲6-9g、仙灵脾6-12g、郁金10g、山甲6-9g、柴胡6g.

（二）弱精子症

1、肾阳亏虚：温肾助精

仙灵脾6-9g、巴戟天10-20g、狗脊6-12g、菟丝子10-20g、熟地6-10g、鹿角胶10-15g、苍术6-15g、五味子 10-15g.

2、肾精不足：补肾填精

熟地10g、山萸肉6-12g、五味子10-20g、枸杞10-20g、苑丝子10-20g、鹿角胶10-15g、沙苑10-15g、当归6-10g、玉竹12g、黄精10-20g、麦冬 10-20g.

3、脾肾两虚：健脾益肾

黄芪10-20g、太子参20-30g、山药6-10g、茯苓10-20g、炒白术10-20g、苍术10-15g、仙灵脾6-9g、巴戟天10-20g、五味子10-20g、菟丝子10-20g.

4、湿热下注：清热利湿

生地6-10g、黄柏6-10g、知母6-10g、红藤10-20g、金银花10-20g、半边莲10-20g、马鞭草10-20g、白花蛇舌草10-20g、路路通6-10g、川牛膝10-20g、车前子10-20g、山萸肉6-10g.

精液浓稠

1、阴虚内热：滋阴化精

黄柏6-10g、知母6-10g、生地6-9g、丹皮6-9g、麦冬6-10g、鳖甲 10-15g、龟板 10-15g、仙灵脾5-10g、菟丝子 10-15g.

2、肾阳不足：益肾化精

仙灵脾10-15g、巴戟天10-15g、狗脊10-15g、菟丝子10-20g、五味子10-20g、苁蓉10-20g、肉桂3g、杜仲10-15g、山萸肉6-10g、山药10-20g、茯苓10-20g.

3、痰瘀阻滞：燥湿化痰、活血化瘀

陈皮10g、法半夏6-10g、茯苓10-20g、山药10-20g、黄芪10-20g、太子参10-20g、苍术10-15g、

蒲黄6-10g、路路通10-20g、柴胡6-10g、红花6g、桃仁6g、白芍10-20g.

4、湿热灼精：清热利湿

中医治疗同前，精液中淀粉酶、糜蛋白酶升高可增加受孕率。

（四）免疫性不育

在上述辨证施治的基础上酌加莲心、早莲草、冬虫夏草、丹皮、生甘草。糖皮质激素对受孕率无明显提高，精子洗涤效果不一致，胞浆内精子注射（ICSI)可选用。

六、辅助生育技术

人类辅助生育技术（ART)是指通过对卵细胞、精子、受精卵治疗不育的系列技术。

它包括人工授精（AI)和体外受精－胚胎移植TVF-ET)及衍生技术，根据精子来源的不同，人工授精（AI)分为丈夫精液人工授精（AIH）和供精人工授精（AID）；

根据授精部位的不同分为阴道内人工授精、宫颈内人工授精和输卵内人工授精。

体外受精－胚胎移植（IVF-ET)及衍生技术是指精子、卵子在体外相遇后，移人母体达到妊娠为的的辅助生育技术。主要包括常规IVF-ET、配子／合子输卵管内或宫腔内移植、单精子卵细胞浆内

注射（ICSI）、胚胎着床前遗传学诊断（PGD)、胚胎冷冻、卵子与胚胎赠送、代孕等技术。

（一）人工授精的适应症

性交障碍

精子在女性生殖道内运行障碍

精液异常：

1、精子数量和质量异常：如少精子症、多精子症等。

2、精液量异常：精液量过多而导致精子密度低者；精液重减少者（总量小于0.5ML）

3、精液理化性质异常：如精液不液化、精液偏酸等。

4、精液存在抗精子抗体或免疫性不育。

（二）体外受精和胚胎移植的适应症

1、女方输卵管性不孕

2、盆腔子宫内膜异位症

3、排卵障碍

4、不明原因的不孕症

5、男方少、弱精症：男方少、弱精经IUI或结合促超排卵技术的IUI均未获得妊娠者

七、男性不育症治疗的研究动态

1、肝再生增强因子（ALR;augmenter of liver regenration)

广泛分布在各级生精细胞、间质细胞和支持细胞，以精原细胞、初级精母细胞表达最强，小儿比成人强，老年最弱。应用ALR可以促使生精过程。

2、干细胞因子（stem cell factor SCF)

Sertoli细胞产生，与存在于生精干细胞和精原细胞A2-4表面的C-kit受体结合，刺激精细胞增殖，在其9个外显子编码中，由于其有无第6外显子编码而分为可溶性sSCF(易被蛋白酶切割）和模型 mSCF(不易被蛋白酶切割）干细胞因子与睾丸生精有紧密关系，其中有以mSCF最为重要，有人企图通过腺病毒载体，将外源性mSCF基因导入Sertoli细胞中，以改善生精功能。

3、能量产生不足是影响精子活力的主要原因

精子线粒体DNA(mtDNA)突变、缺失或量的减少均可影响精子活力。

继承祖国医学遗产，积极引进新的科学技术，与现代医学相结合，是中西医结合医学的优势所在，也是我国治疗男性不育的必经之路。通过基础与临床、中医与西医、结合医学多学科的相互交叉与渗透，必将提高我国治疗男性不育的水平。